专家：很难通过群体免疫阻断病毒传播,究竟是怎么一回事?(3)
2023-03-15 来源:你乐谷
奥密克戎突变株的免疫逃逸能力，给抗体药物的研发也带来了极大挑战，这是曹云龙团队从研究之初就确立的目标，一路走来，几经波折。
“超级抗体”进入临床试验
“起初，我们从新冠康复者中筛选了大量对当时流行株具有强中和活性的高效中和抗体，并挑选了最好的两个单抗进行药物研发，”曹云龙对“医学界”表示，“但后来发现，这些抗体虽然活性很高，但广谱性较差，都陆续被之后出现的突变株所逃逸。由此我们认识到，对于新冠这类快速突变的病毒，抗体的广谱性与中和活性同样重要，甚至更加重要。于是，我们转换了抗体筛选的思路。”
通过分析新冠病毒突变株的序列，团队发现，新冠病毒的突变主要发生在康复者和疫苗接种者体内产生的中和抗体所针对的“热点”表位，从而实现最大程度免疫逃逸，而且不太可能出现破坏病毒关键功能的突变。
因此，研究团队开始寻找靶向非优势免疫表位的抗体，从而可以避开“热点”表位突变的影响；此外，理想的中和抗体药物应靶向病毒的保守位点，且这些位点最好涉及关键的病毒功能，从而使得抗体逃逸突变不易出现。
为了筛选出理想的抗体，首先需要知道每个抗体的表位和逃逸位点。在这一过程中，谢晓亮/曹云龙团队自主开发的高通量抗体表位与突变逃逸位点测量技术，使得高效的广谱抗体筛选成为可能，同时也为精准的突变预测提供了必要的技术支撑。
今年8月，研究团队发布报告，从接种了三针新冠疫苗的非典康复者中筛选出了一对广谱中和抗体，SA55和SA58，既能中和非典病毒，也能中和各种新冠病毒亚型。该抗体对有望成为我国自行研发的“超级抗体”组合。
曹云龙博士表示，在现有的人群免疫背景中几乎找不到类似SA55的抗体，这也意味着可以逃逸SA55的位点上不存在免疫压力。没有免疫压力，病毒就很难在相应位点产生突变，使得SA55目前很难被逃逸。
“对于SA55和SA58，目前我们正在开发的有两种剂型，一种是注射型，一种是喷雾剂型。”曹云龙向“医学界”介绍了这款抗体药物的最新研发情况与临床试验数据。SA55/SA58喷雾除了用于治疗，还可以用于暴露后预防，老年人、基础病患者、免疫缺陷人群都适用。根据在内蒙古和北京开展的随机单盲安慰剂对照试验，SA58用于暴露后预防，可以防止72%以上的核酸阳性以及80%的有症状感染。并且，试验中未观察到严重不良事件。
曹云龙认为，由于SA55对BF.7的中和活性是SA58的80倍以上，且对目前所有流行株活性不变，因此SA55对于BF.7及新毒株的预防效率，会高于SA58，目前也正在开展进一步更为严谨的临床试验。
在他看来，SA55/SA58喷雾式制剂一旦成功上市，将具备成本低、产量高、给药方便等优势，有可能成为一款适用于日常居家使用的新冠治疗和预防药物。
曹云龙表示，今后，团队会持续关注和解析新冠病毒免疫逃逸突变趋势，致力于研制新型广谱新冠疫苗以及更优的上呼吸道广谱抗体喷剂，力求提供对新冠的全方位防护。
参考资料：
[img="[1]Ewen Callaway. YUNLONG CAO: COVID predictor[EB/OL]. https://www.nature.com/immersive/d41586-022-04185-3/index.html"]
[img="[2]曹云龙.《新冠病毒免疫逃逸的突变规律与预测丨解密流感（1）》，https://mp.weixin.qq.com/s/ZBuZmVDuuod-7n9guf0MOA"]
[img="[3]Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y"]
“超级抗体”进入临床试验
“起初，我们从新冠康复者中筛选了大量对当时流行株具有强中和活性的高效中和抗体，并挑选了最好的两个单抗进行药物研发，”曹云龙对“医学界”表示，“但后来发现，这些抗体虽然活性很高，但广谱性较差，都陆续被之后出现的突变株所逃逸。由此我们认识到，对于新冠这类快速突变的病毒，抗体的广谱性与中和活性同样重要，甚至更加重要。于是，我们转换了抗体筛选的思路。”
通过分析新冠病毒突变株的序列，团队发现，新冠病毒的突变主要发生在康复者和疫苗接种者体内产生的中和抗体所针对的“热点”表位，从而实现最大程度免疫逃逸，而且不太可能出现破坏病毒关键功能的突变。
因此，研究团队开始寻找靶向非优势免疫表位的抗体，从而可以避开“热点”表位突变的影响；此外，理想的中和抗体药物应靶向病毒的保守位点，且这些位点最好涉及关键的病毒功能，从而使得抗体逃逸突变不易出现。
为了筛选出理想的抗体，首先需要知道每个抗体的表位和逃逸位点。在这一过程中，谢晓亮/曹云龙团队自主开发的高通量抗体表位与突变逃逸位点测量技术，使得高效的广谱抗体筛选成为可能，同时也为精准的突变预测提供了必要的技术支撑。
今年8月，研究团队发布报告，从接种了三针新冠疫苗的非典康复者中筛选出了一对广谱中和抗体，SA55和SA58，既能中和非典病毒，也能中和各种新冠病毒亚型。该抗体对有望成为我国自行研发的“超级抗体”组合。
曹云龙博士表示，在现有的人群免疫背景中几乎找不到类似SA55的抗体，这也意味着可以逃逸SA55的位点上不存在免疫压力。没有免疫压力，病毒就很难在相应位点产生突变，使得SA55目前很难被逃逸。
“对于SA55和SA58，目前我们正在开发的有两种剂型，一种是注射型，一种是喷雾剂型。”曹云龙向“医学界”介绍了这款抗体药物的最新研发情况与临床试验数据。SA55/SA58喷雾除了用于治疗，还可以用于暴露后预防，老年人、基础病患者、免疫缺陷人群都适用。根据在内蒙古和北京开展的随机单盲安慰剂对照试验，SA58用于暴露后预防，可以防止72%以上的核酸阳性以及80%的有症状感染。并且，试验中未观察到严重不良事件。
曹云龙认为，由于SA55对BF.7的中和活性是SA58的80倍以上，且对目前所有流行株活性不变，因此SA55对于BF.7及新毒株的预防效率，会高于SA58，目前也正在开展进一步更为严谨的临床试验。
在他看来，SA55/SA58喷雾式制剂一旦成功上市，将具备成本低、产量高、给药方便等优势，有可能成为一款适用于日常居家使用的新冠治疗和预防药物。
曹云龙表示，今后，团队会持续关注和解析新冠病毒免疫逃逸突变趋势，致力于研制新型广谱新冠疫苗以及更优的上呼吸道广谱抗体喷剂，力求提供对新冠的全方位防护。
参考资料：
[img="[1]Ewen Callaway. YUNLONG CAO: COVID predictor[EB/OL]. https://www.nature.com/immersive/d41586-022-04185-3/index.html"]
[img="[2]曹云龙.《新冠病毒免疫逃逸的突变规律与预测丨解密流感（1）》，https://mp.weixin.qq.com/s/ZBuZmVDuuod-7n9guf0MOA"]
[img="[3]Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y"]
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