##专家：群体免疫无法完全防感染(4)
2023-03-13 来源:你乐谷
这些新变异株的崛起，主要“归功”于病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）发生突变，帮助新冠病毒逃逸新冠疫苗和自然感染诱导的中和性抗体。而且RBD突变越多，变异株的崛起速度似乎越快。BQ.1.1有6个RBD突变，比BQ.1多了一个关键突变，而XBB的RBD突变有7个。
曹云龙指出，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应，在整个RBD上有7-10个突变位点相同，是此前新冠疫情中不曾见过的，这表明：这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势，而且进化压力非常集中，才会最终导致趋同进化且进化速度加快。
为什么新冠病毒变异会出现这样的趋势？曹云龙/谢晓亮院士所在研究团队发现，奥密克戎突破感染在极大程度上受限于“免疫印迹”，也称“免疫原罪”。也就是说，接种过原始毒株的疫苗后，感染其他突变株主要唤起的还是原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。相关论文今年6月发表于《自然》杂志，在国际学术界引起广泛关注。
奥密克戎突破感染诱导的抗体分布。交叉结合抗体主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2竞争表位，且中和活性较差，随着病毒变异，突破感染诱导的这类抗体例不断上升。受访者供图
“我们人体的免疫识别系统，在打过原始毒株疫苗后，更喜欢能同时结合感染毒株和原始毒株的抗体，原始株、BA.2、BA.5突破感染诱导的这类抗体的比例从30%一直上升到70%，但它们并不是‘有效抗体’，只结合但不中和，而且不能阻断病毒结合受体ACE2。”曹云龙说，在有效抗体占比越来越少的情况下，抗体表位多样性也越来越低，从而导致病毒免疫压力越来越集中，各毒株独立进化可选择的突变逃逸位点显著减少。
疫苗和抗体药物失效，未来如何应对？
目前国外已有基于奥密克戎亚型的二价疫苗，英国批准的疫苗使用的是BA.1，而美国批准的疫苗使用的是BA.5。不过它们防感染的作用可能不如预期。按照“免疫印迹”原理，这些疫苗诱导产生的中和抗体，最容易识别的仍然是最早的新冠原始株，而不是奥密克戎毒株。
曹云龙在接受《自然》杂志采访时称，这些加强针可能需要打两剂才能产生高水平的奥密克戎特异性中和抗体。在他看来，在大部分民众已经接种原始毒株疫苗的情况下，即使再基于新毒株开发吸入式疫苗进行免疫加强，也很难产生大量针对新毒株的特异性中和抗体，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已经是一步重要突破。
新冠病毒加速进化的免疫逃逸能力，也使得全部获批中和抗体药物宣告失效。此前礼来公司bebtelovimab是唯一在体外保留了对BA.5有效中和活性的抗体药物，但最近已被确认对BQ.1和BQ.1.1变异株不具有中和活性。11月30日，美国FDA已取消bebtelovimab的紧急使用授权。
曹云龙所在研究团队已经构建了基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型。今年7月，他们构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同RBD和NTD趋同突变的假病毒，准确预测了10月份大量出现的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要区域——N端结构域，研究发现，XBB在编码NTD的基因组区段中也有突变，使其能够感染对BQ.1及其近亲免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1获得NTD突变的速度也快得惊人。
“病毒趋同进化，最终是否有一个进化的终点？在获得全部突变后，它的免疫逃逸能力能有多强，我们现在的疫苗是否会完全无效？”这也是曹云龙感到好奇的问题。他告诉澎湃科技记者，目前基于实验数据可以预测新冠病毒在一定时间范围内（几个月到半年）的突变规律，但是病毒还会持续突变，“现在无法预测病毒最终的进化结局，不过我们会一直基于目前人群的免疫背景更新实验数据。如果可以预测新冠在未来一段时间内的进化趋势，就可以提前制备疫苗和抗体药物去应对未来可能出现的疫情，这正是我们在做的工作。”
曹云龙指出，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应，在整个RBD上有7-10个突变位点相同，是此前新冠疫情中不曾见过的，这表明：这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势，而且进化压力非常集中，才会最终导致趋同进化且进化速度加快。
为什么新冠病毒变异会出现这样的趋势？曹云龙/谢晓亮院士所在研究团队发现，奥密克戎突破感染在极大程度上受限于“免疫印迹”，也称“免疫原罪”。也就是说，接种过原始毒株的疫苗后，感染其他突变株主要唤起的还是原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。相关论文今年6月发表于《自然》杂志，在国际学术界引起广泛关注。
奥密克戎突破感染诱导的抗体分布。交叉结合抗体主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2竞争表位，且中和活性较差，随着病毒变异，突破感染诱导的这类抗体例不断上升。受访者供图
“我们人体的免疫识别系统，在打过原始毒株疫苗后，更喜欢能同时结合感染毒株和原始毒株的抗体，原始株、BA.2、BA.5突破感染诱导的这类抗体的比例从30%一直上升到70%，但它们并不是‘有效抗体’，只结合但不中和，而且不能阻断病毒结合受体ACE2。”曹云龙说，在有效抗体占比越来越少的情况下，抗体表位多样性也越来越低，从而导致病毒免疫压力越来越集中，各毒株独立进化可选择的突变逃逸位点显著减少。
疫苗和抗体药物失效，未来如何应对？
目前国外已有基于奥密克戎亚型的二价疫苗，英国批准的疫苗使用的是BA.1，而美国批准的疫苗使用的是BA.5。不过它们防感染的作用可能不如预期。按照“免疫印迹”原理，这些疫苗诱导产生的中和抗体，最容易识别的仍然是最早的新冠原始株，而不是奥密克戎毒株。
曹云龙在接受《自然》杂志采访时称，这些加强针可能需要打两剂才能产生高水平的奥密克戎特异性中和抗体。在他看来，在大部分民众已经接种原始毒株疫苗的情况下，即使再基于新毒株开发吸入式疫苗进行免疫加强，也很难产生大量针对新毒株的特异性中和抗体，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已经是一步重要突破。
新冠病毒加速进化的免疫逃逸能力，也使得全部获批中和抗体药物宣告失效。此前礼来公司bebtelovimab是唯一在体外保留了对BA.5有效中和活性的抗体药物，但最近已被确认对BQ.1和BQ.1.1变异株不具有中和活性。11月30日，美国FDA已取消bebtelovimab的紧急使用授权。
曹云龙所在研究团队已经构建了基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型。今年7月，他们构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同RBD和NTD趋同突变的假病毒，准确预测了10月份大量出现的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要区域——N端结构域，研究发现，XBB在编码NTD的基因组区段中也有突变，使其能够感染对BQ.1及其近亲免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1获得NTD突变的速度也快得惊人。
“病毒趋同进化，最终是否有一个进化的终点？在获得全部突变后，它的免疫逃逸能力能有多强，我们现在的疫苗是否会完全无效？”这也是曹云龙感到好奇的问题。他告诉澎湃科技记者，目前基于实验数据可以预测新冠病毒在一定时间范围内（几个月到半年）的突变规律，但是病毒还会持续突变，“现在无法预测病毒最终的进化结局，不过我们会一直基于目前人群的免疫背景更新实验数据。如果可以预测新冠在未来一段时间内的进化趋势，就可以提前制备疫苗和抗体药物去应对未来可能出现的疫情，这正是我们在做的工作。”
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